TEHNOLOGIJA I ZNANOST

Poništeno “autistično” ponašanje kod miševa – postoji li ikakva veza s autizmom kod ljudi?

Autor: Irena Dujmušić
Matrix World

Istraživači sa Sveučilišta McGill i Sveučilišta u Montrealu su identificirali vezu između sinteze proteina i autističnog spektra poremećaja (ASD), koja može poduprijeti nove terapijske pravce. Nova studija provedena na miševima je utvrdila da nenormalno visoka sinteza skupine neuronskih proteina zvanih neuroligini rezultira simptomima sličnim onima dijagnosticiranim kod ASD-a. Istraživanje također otkriva da se autističko ponašanje može otkloniti kod miševa sa spojevima koji inhibiraju sintezu proteina ili s genskom terapijom usmjerenom na neuroligine.

Regulacija sinteze proteina, također nazvana mRNA translacija, je proces kojim stanice proizvode proteine. Translacija je treći stadij biosinteze proteina. U translaciji ribosom dekodira glasnika RNA- m(RNA), koji nastaje transkripcijom, da bi mRNA proizveo posebni aminokiselinski lanac koji će se kasnije složiti u aktivni protein. Ovaj mehanizam je uključen u svim aspektima funkcija stanica i organizma.

Profesor Nahum Sonenberg, voditelj Zavoda za biokemiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta McGill i suradnik Istraživačkog centra za rak Goodman izjavljuje:

“Moj laboratorij je posvećen razjašnjavanju uloge umanjene sinteze proteina u etiologiji raka. Međutim, naš tim je bio iznenađen otkrićem da slični mehanizmi mogu biti uključeni i u razvoju ASD. Koristili smo miševe kod kojih je bio neutraliziran ključni gen koji kontrolira pokretanje sinteze proteina. Proizvodnja neuroligina je kod njih bila povećana. Neuroligini su važni za formiranje i reguliranje veza poznatih kao sinapse između neuronskih stanica u mozgu i bitni su za održavanje ravnoteže u prijenosu informacija od neurona do neurona.”

Postdoktorski suradnik na Sveučilištu McGill i voditelj istraživanja Christos Gkogkas dodaje:

“Još od otkrića mutacija neuroligina kod pojedinaca s ASD-om 2003., precizno određeni molekularni mehanizmi koji su upleteni su ostali nepoznati. Naš rad je prvi povezao translatornu kontrolu neuroligina s izmijenjenim sinaptičkim funkcijama i autističkim ponašanjem kod miševa. Ključ je u tome što smo postigli poništenje ASD simptoma kod miševa. Prvo, koristili smo spojeve, koji su prethodno razvijeni za liječenje raka, da bi reducirali sintezu proteina. Drugo, koristili smo neumnožavajuće viruse da bi zaustavili pretjeranu sintezu neuroligina. “

Korištenjem novog sofisticiranog računalnog algoritma, identificirane su jedinstvene strukture mRNA iz neuroligina koje bi mogle biti odgovorne za njihovu specifičnu regulaciju. Istraživači su otkrili da smanjena sinteza neuroligina povećava sinaptičke aktivnosti, što rezultira neravnotežom između pobude i inhibicije u moždanoj stanici, a to otvara nove puteve za istraživanja koja možda mogu otkriti tajne autizma.

Profesor Jean-Claude Lacaille sa Sveučilišta u Montrealu objašnjava:

“Autistično ponašanje kod miševa je bilo spriječeno selektivnim smanjenjem sinteze jednog tipa neuroligina i u obrtanju promjena u sinaptičkim pobudama u stanicama. Ukratko, manipulirali smo mehanizmima u stanicama mozga i promatrali smo kako to utječe na ponašanje životinja.”

Istraživači su također bili u mogućnosti preokrenuti promjene u inhibiciji i povećanju autističnog ponašanja manipulirajući drugim neuroliginom.

“Činjenica da se može utjecati na ravnotežu sugerira da bi mogao postojati potencijal za razvoj farmakološke intervencije koja bi ciljano djelovala na ove mehanizme.”, zaključuje Lacaille.

Miševi = ljudi?

Mnogi se pitaju kakvo je to autistično ponašanje miševa i kako se to može usporediti s ljudskim ponašanjem. U studiji provedenoj 2012. od strane Nacionalnog instituta za zdravlje, uzgojeni su miševi koji pokazuju ponašanje nalik autističkom ponašanju. Slično kako djeca s autizmom imaju društvene deficite i određena tipična ponašanja poput ponavljajućeg ponašanja, ti miševi nisu komunicirali jedni s drugima i provodili su previše vremena u ponavljajućem ponašanju, kao u ovoj studiji gdje su se stalno uređivali.

Ovo straživanje je pokazalo da je određeni eksperimentalni tretman bio učinkovit u poništavanju simptoma autizma kod miševa. Eksperimentalni lijek se zove GRN-529. Dizajniran je da inhibira određeni tip receptora moždanih stanica koje primaju neurotransmiter glutamat. Glutamat je uključen u učenje i proces memorije te potiče druge dijelove mozga i živčanog sustava.

Kada je ovaj lijek ubrizgan miševima s autističnim ponašanjem, smanjila se učestalost njihovog ponavljajućeg ponašanja.

Bebe majmuna su razvile ponašanje nalik autističnom nakon ubrizgavanja uobičajenog koktela cjepiva, no majmuni i ljudi imaju neke slične karakteristike. Može li se to isto tvrditi i za miševe?

Bebe majmuna su razvile ponašanje nalik autističnom nakon ubrizgavanja uobičajenog koktela cjepiva, no majmuni i ljudi imaju neke slične karakteristike. Može li se to isto tvrditi i za miševe?

Istraživači su istaknuli da iako se većina saznanja o mozgu miševa ne mogu odnositi i na ljude, činjenica da su ti spojevi već testirani za neka druga stanja jača potvrde o učinkovitosti lijeka. Ova klasa spojeva se trenutno ispituje kod bolesnika s genetskom bolesti Fragilnog X sindroma, najčešćeg naslijednog oblika intelektualne invalidnosti. Otprilike jedna trećina bolesnika s Fragilnim X sindromom također zadovoljava kriterije za autizam.

Neki stručnjaci iskazuju veliki oprez oko ovakvih saznanja. Baltazar Gomez-Mancilla, izvršni direktor translacijske medicinske neuroznanosti s Novartisa, izjavljuje da je prerano špekulirati o tome može li ili ne autistični spektar poremećaja biti poništen od strane malih molekula.

Dr. Uta Frith, profesorica kognitivnog razvoja na Sveučilišnom koledžu London, izjavila je da se odavno sumnja da su problemi s neurotransmiterima izvor autizma, no ističe da će trebati puno vremena dok se ovi rezultati mogu prenjeti na ljude te da neovlašteno diranje sinapsi može dovesti do nepoželjnih nuspojava.

Mi se s njima ovaj put slažemo, sva ova istraživanja zapravo ne vode do lijeka za autizam, nego vode samo do ublažavanja simptoma, umjesto da se konačno povede računa o spriječavanju razvoja autizma, uklanjajući potencijalno štetne radnje poput cijepljenja ili da se vrši više ispitivanja da bi se otkrilo koji su to okidači koji potiču autistične promjene.

Ispitivanja na miševima nisu pouzdana, što potkrijepljuje i članak objavljen na stranici SFARI (Simons Foundation Autism Research Initiative) čija je misija poboljšati dijagnostiku i liječenje ASD-a. Članak govori o tome da miševi pokazuju nedosljednost ponašanja u različitim laboratorijima. Forbesova suradnica nam pojašnjava zašto se ne treba povoditi za studijama obavljenim na miševima. Naime, istraživačke skupine ne mogu reproducirati iskazane “društvene deficite” ponašanja kod miševa koji su namijenjeni kao modeli autizma kod ljudi.

U procesu znanosti, bez obzira koliko se zanimljivi ili obećavajući, pa čak i uvjerljivi rezultati pojavljuju, oni se zaista ne bi trebali uzeti kao osnovana tvrdnja, osim ako su ih druge studije mogle reproducirati.

U procesu znanosti, bez obzira koliko se zanimljivi ili obećavajući, pa čak i uvjerljivi rezultati pojavljuju, oni se zaista ne bi trebali uzeti kao osnovana tvrdnja, osim ako su ih druge studije mogle reproducirati.

Istraživači iz tri različita laboratorija otkrili su proturječne rezultate o socijalnom ponašanju koristeći slične testove na istoj vrsti mutanata miševa. Svim miševima je nedostajala funkcionalna kopija neuroligina-4 (NLGN4), gena vezanog uz autizam. Studija iz veljače 2008. provedena na Nils Brosovom laboratoriju u Institutu Max Planck u Göttingenu, Njemačka, prva je predložila da miševi kojima nedostaje NLGN4 imaju sličan autistični društveni deficit. Slične nalaze je ovaj laboratorij objavio u studenom 2008.

No u rujnu iste godine, dvije nezavisne studije izvijestile su da isti soj miševa, uzgojenih od životinja datih od strane Brosovog laboratorija, ne pokazuju nikakve društvene deficite.

Kod ovih miševa, NLGN4 je napravljen kao nefunkcionalan da bi se odredilo što se događa kod sisavaca koji ga nemaju. Promjene u ovom genu, koji je kod za protein koji olakšava komunikaciju između živčanih stanica, su povezane s autizmom u različitim studijama. SFARI-ev članak otkriva niz mogućih objašnjenja zašto je moguće da ostale dvije skupine nisu vidjele ponašanja koja su prethodno primjećena, uključujući kompenzaciju zahvaljujući drugim genima, utjecaj nekog nepoznatog faktora iz okoliša ili varijabilnost u onesposobljenom genu. Miševi korišteni u studiji iz dva neovisna laboratorija su bili nekoliko generacija udaljeni od originalne vrste ili su izrasli iz očuvanih embrija i u tom intervalu, bilo koji broj promjena se mogao dogoditi u sekvencioniranju gena ili su mogle utjecati na to kako životinje koriste gen.

Potrebno je istaknuti da je izvorni članak iz veljače 2008., prema analizi praćenja web stranice gdje je objavljen, citiran u više od 100 drugih radova.

Ovaj neuspjeh replikacije je vrlo važan. Ne smijemo zaboraviti da miševi nisu ljudi, čak nisu ni usko povezani s ljudskom vrstom. U procesu znanosti, bez obzira koliko se zanimljivi ili obećavajući, pa čak i uvjerljivi rezultati pojavljuju, oni se zaista ne bi trebali uzeti kao osnovana tvrdnja, osim ako su ih druge studije mogle reproducirati. Bez replikacije, znanstvene spoznaje ostaju naznake, a ne činjenice, uvijek noseći mogućnost slučajnosti ili greške, osim ako se dokaže da mogu biti ponovljivi.